北美世界日報

2015-02-28

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藥物過敏

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鐘文宏醫師

專長:皮膚藥物過敏
現職:台灣長庚醫院皮膚科副教授、長庚藥物過敏中心主任
學歷:中山醫學院醫學士、陽明大學生化暨分子生物研究所博士

藥物不良反應的表現非常多樣化,根據過敏反應的發作時間通常可分類為立即反應型(Type I: Immediate-type hypersensitivity reactions)與延遲反應型(Type IV: delayed T-cell mediated reaction)。因服用藥物後所產生的一些非預期性、有危害性的身體反應,我們稱之為藥物副作用或是藥物不良反應。一旦藥物過敏反應發生,可能產生各式各樣不同程度之不良反應,如皮膚疹、血液生化數值之影響,雖然大多數藥物引起之不良反應並不嚴重,倘若引發嚴重不良反應者,可能會伴隨其它器官之傷害(如:肝、腎及心臟等多重器官)危及生命安全。藥物不良反應發生通常為體內的免疫系統對某些特殊物質所產生的免疫防禦或攻擊反應。若出現藥物不良反應,則需改變藥物劑量、品項,甚至停止使用藥物。

一、立即反應型藥物過敏:通常在服藥後幾小時內發作,臨床表現包括蕁麻疹 (urticaria)、血管性水腫 (angioedema)、全身型過敏性反應 (Anaphylaxis)與類全身型過敏性反應 (Anaphylactoid reactions)。

「蕁麻疹」是因為身體接觸到一種或多種過敏原(包括食入、吸入、皮膚接觸)後在皮膚表面形成膨疹。初次接觸過敏藥物時,皮膚症狀通常在服藥後3周內發生;但再次使用時,會在服藥後數分鐘內發作。常見的誘發藥物包括盤尼西林類、頭孢菌素類及磺胺類抗生素、顯影劑、麻醉藥劑、細胞抑制劑(Cytostatic agents)、高血壓用藥如鈣離子阻斷劑(Calcium channel blockers)及血管張力素轉化媒抑制劑(ACE inhibitors)。

「血管性水腫」常合併蕁麻疹出現。腫脹部位比蕁麻疹深,可發生於皮膚或黏膜下如眼皮、嘴唇、外生殖器、掌蹠、腸胃道內、呼吸道內造成腹痛、嘔吐及呼吸困難。常見的藥物為抗生素、消炎止痛藥等。

「全身型過敏性反應」與「類全身型過敏性反應」為嚴重的藥物不良反應,通常在使用藥物後數分鐘至數小時內出現呼吸窘迫、休克、胸悶等現象,有致死的可能。「全身型過敏性反應」是一種由再次接觸過敏原引起的立即型免疫反應。常見的相關藥物是盤尼西林類抗生素及非類固醇的止痛消炎藥;「類全身型過敏性反應」是一種由藥物直接引發的毒性反應,可以在第一次接觸時便引起反應。最常見的原因是放射顯影劑及COX-1非類固醇的止痛消炎藥。

二、延遲反應型藥物過敏:通常在連續服藥3~10 天後才出現,臨床表現包括斑丘疹(maculopapular eruption, MPE)、固定性藥物疹 (fixed drug eruption, FDE)、史帝文生-強生症候群 (Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀 (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) 與急性廣泛性發疹性膿皰症(Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP)。其中SJS、TEN、DRESS及AGEP又歸類為「嚴重型皮膚藥物過敏反應」(Severe cutaneous adverse drug reactions, SCAR),屬於罕見卻可能致命的疾病。

「斑丘疹」為最常見的藥物疹,通常開始時以散發之小紅斑及丘疹為主,然後融合成瀰散性紅疹。皮膚症狀通常在給藥後5-10天內發生。若是再次發作,會提前在服藥後1-3天內出現。最常見的誘發藥物包括:盤尼西林類及磺胺類抗生素、非類固醇的消炎藥 (NSAID)、卡巴馬(氮)平抗癲癇用藥(carbamazepine)、苯乙內醯脲苯乙內醯脲 (Phenytoin)、巴比妥類鎮靜劑 (barbiturate)、安樂普利諾降尿酸藥(allopurinol)。

「固定型藥物疹」是指病患在每次服用同類藥物後,會在相同部位出現藥物疹的情況。最常發生的部位為臉部、唇部、外生殖器及肢端。症狀通常在給藥後24小時內產生圓形或卵圓形紅紫色斑塊,伴隨著搔癢及刺痛症狀,較嚴重者會變成大水皰。急性期過後,會留下棕黑色的色素沈著。常見的誘發藥物為磺胺類 (trimethprim-sulfamethoxazole) 及四環素類 (tetracyclines) 抗生素、非類固醇的止痛消炎藥(NSAID )、對位乙醯氨基酚/安世多阿米諾思解熱鎮痛藥(acetaminophen/ paracetamol),甚至食用色素。

「史帝文生-強生症候群」與「毒性表皮溶解症」是我國藥害救濟基金會每年補助最多的病症。引起「史帝文生-強生症候群」與「毒性表皮溶解症」的藥物以抗癲癇藥物 (anti-convulsants)、降尿酸藥 (allopurinol)、抗生素(antibiotics)及非類固醇的抗發炎藥(NSAID)最多。兩者在發病前期常常出現一些類似感冒的症狀,包括發燒、 喉嚨痛、唇部腫脹等症狀。接著急遽發展出全身性紅斑、水泡,眼睛、口腔、生殖器黏膜發炎及潰爛,嚴重時有如全身燙傷的病人。內在器官包括肝、肺、腎等也有可能受到破壞,產生致命的併發症。

「藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀」在臨床上並不少見,通常是在使用藥物後3到8周開始出現症狀,主要特徵包括發燒、皮膚疹、血中嗜酸性白血球增加、淋巴結腫大和內部器官的侵犯。最常見且最嚴重侵犯的器官是肝臟,可能會併發猛爆性肝炎 (fulminanthepatitis),而成為病人最常見的死因。常見的藥物包括降尿酸葯(allopurinol)、抗癲癇藥(carbamazepine、phenytoin)及抗生素等。

「急性廣泛性發疹性膿皰症」主要是在紅腫的皮膚斑塊上出現無數的細小膿皰,好發於皮膚褶彎曲處,通常發病在服藥後2天內。發病期間常常出現發燒,血液中嗜中性白血球細胞數目增加。病程進展快速,膿皰常在二週內消失。誘發藥物大多是乙內醯胺類 (beta-lactam)、四環黴素類抗生素。


藥物不良反應篩檢技術---簡介

藥物不良反應篩檢技術包含預防性的基因型別鑑定及治療診斷性的不良反應活化細胞之藥物判別。

1. 基因檢測:

抗癲癇藥物(carbamazepine)引發之史帝文生-強生症候群和HLA-B*1502的強烈關聯性已被台灣與美國、加拿大、香港、新加坡、澳洲、歐盟等世界多國的FDA或衛生主管單位公告並修訂此警語於藥品仿單中,並建議篩檢。台灣健保局於2010年也開始健保給付此藥用藥前之基因篩檢。另外降尿酸藥(allopurinol) 引發之藥物過敏反應和HLA-B*5801 有強烈關聯性,此發現也改變了美國風濕免疫學會的Allopurinol治療指引。最近更進一步解開另一常見過敏藥物-Phenytoin過敏基因之謎(CYP2C variants)。此三藥物佔近十年來台灣藥害救濟五成以上的案例。此外,近年來陸續還有不同藥物過敏基因被發現,包括HIV 藥物abacavir (HLA-B*5701)、Nevirapine (DRB1*0101 and others)及抗生素dapsone (HLA-B*1301)等。除了藥物過敏基因外,抗癌症藥物的藥物不良反應也是藥物基因研究的重點,如:大腸癌用藥irinotecan所引發的嚴重腹瀉與致命的neutropenia被發現和UGT1A1的基因多型性有關。

2. 體外過敏藥物免疫活化檢驗:

這類的鑑定方法是利用我們人體在產生藥物過敏後,免疫細胞會留下記憶,因此利用病患的血液和懷疑的過敏藥物在體外做試驗,被活化的免疫細胞會對過敏藥物有增生及釋放細胞激素的反應,再利用偵測免疫細胞活化的方法即可判斷出有過敏反應的藥物。藥物免疫檢測鑑定平台包括:

(1) 藥物特異性抗體(specific IgE)和過敏性休克(anaphylasix)鑑定:這類方法是針對急速型藥物過敏反應(如:penicillin或cephalosporin藥物引起之蕁麻疹、血管性水腫反應、氣管呼吸道反應,到過敏性休克等)。偵測病患血中是否有此種藥物特異性抗體,若有比正常人過高的值,則必須避免使用此種藥物。這種檢測可快速篩檢麻醉或開刀過程中不明原因的休克,或病患過去有不明藥物引發嚴重性休克的反應。

(2) 嗜鹼性細胞(basophil)或肥胖細胞 (mast cells)活化試驗:這類方法適用於急速型藥物過敏反應 (如藥物引起之蕁麻疹、血管性水腫反應、氣管呼吸道反應、過敏性休克等)。試驗方法為於將血球分離並和懷疑的過敏藥物培養之後,測量引起這類過敏反應的嗜鹼性細胞或肥胖細胞有無被藥物活化。

( 3 ) 淋巴球活化試驗(l y m p h o c y t e transformation test):這類方法適用於遲緩型藥物過敏反應,如紅疹型藥物疹,到致命的嚴重藥物過敏SJS、TEN或DRESS。試驗方法為將血球分離並和所懷疑的過敏藥物培養之後測量淋巴球有無被活化增生,或測量在培養液中釋放的細胞激素。

3. 藥物皮膚貼敷試驗 (Patch test) 及點刺測試(Prick test)

此試驗是最接近人體直接接觸過敏藥物的方法,但可避免病患以直接服用或皮下測試易引起全身過敏反應的風險。藥物貼敷試驗或點刺試驗是將懷疑的過敏藥物貼到或以針刺直接導入病患曾經過敏的皮膚患部,若有陽性反應可觀察到局部的紅疹。此試驗的特異性高,但只有40%到70%的陽性率,不同種類過敏反應之陽性率也不同。


藥物過敏後遺症

「嚴重型皮膚藥物過敏反應」存活的病患因為多重器官嚴重發炎或屏障功能喪失,部分會留下長期後遺症。以「史帝文生-強生症候群」與「毒性表皮溶解症」為例:約7成病患皮膚會留下色素異常或疤痕、有光敏感及畏光流淚現象,五成患者會有乾眼症狀,4成因角膜損傷致視力減退,3成有瞼球粘連,2成左右患者有眼臉內翻或外翻、落髮、排汗異常及指甲脫落。偶而有些患者會傷及腎臟造成腎衰竭而須長期洗腎。


藥物過敏治療方法

診斷確立後,最重要的是立即停用可能引起藥物疹的藥物。一般而言,口服抗組織胺藥物加上局部類固醇藥膏可有效緩解症狀。但如果是嚴重的全身性藥物過敏反應,則需在急性期時使用口服或注射的類固醇或免疫調解劑,以遏止過敏反應的進展。若是嚴重的藥物過敏反應如「史帝文生-強生症候群」或「毒性表皮溶解症」則須緊急住院治療,預防感染及其他致命之併發症。


總結

藥物基因檢測的推動是預防及避免藥物不良反應的有效方法,相信未來隨著更多藥物基因學的研究與推動,必可減少藥物不良反應的發生或提高藥物治療的療效,真正達到對『因』給藥的個人化醫學的時代。
雖然綜合上述利器協助與整合運用,我們能判定出造成過敏的疑似藥物機率大增,但還是要注意,所有檢查皆為協助診斷工具,並無百分百的偵測率,臨床上皮膚出疹的原因多樣,還是需要臨床醫師的判斷與鑑別診斷。

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